Opis procedury HIPEC (Dootrzewnowej Chemioterapii Perfuzyjnej w Hipertermii)

HIPEC ( ang. Hyperthermic IntraPEritoneal Chemotherapy ) – opis procedury

Po wykonaniu zabiegu wycięcia wszystkich makroskopowo widocznych ognisk nowotworu (CC-0) lub z pozostawieniem zmian nowotworowych nie większych niż 2,5 mm (CC-1) wykonywana jest procedura dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej (płyn podawany jest w sposób ciągły w obwodzie zamkniętym) w warunkach podwyższonej temperatury (hypertermia).

HIPEC może być wykonywany przy otwartej jamie brzusznej (technika „Coliseum”, metoda otwarta) lub po zamknięciu powłok (technika zamknięta). W pierwszym przypadku możliwa jest manualna ingerencja w celu poprawy przepływu we wszystkich częściach jamy otrzewnej. Po wykonaniu zabiegu cytoredukcji tkanki nowotworowej wykonuje się HIPEC, zaś wszystkie zespolenia w obrębie przewodu pokarmowego dokonuje się po zastosowaniu chemioterapii dootrzewnowej. W przypadku metody zamkniętej, HIPEC wykonuje się po zakończeniu całego postępowania chirurgicznego.

Najczęściej stosowanym sprzętem używanym do HIPEC jest Performer HT (Fot. 1) (RanD, Modena, Włochy) oraz SunChip (Fot. 2) (Gamidatech, Francja). Do jamy otrzewnej zakładane są 4 dreny: dwa podające płyn perfuzyjny i dwa odbierające. Każdy z tych drenów zaopatrzony jest termometr do pomiaru temperatury płyny wchodzącego i wychodzącego do jamy otrzewnej. Dodatkowo pomiar temperatury jest dokonywany w okolicy podprzeponowej, w miednicy oraz śródjelitowo. Temperatura centralna dokonywana jest za pomocą czujnika temperatury umiejscowionego wewnątrzprzełykowo lub w tętnicy płucnej za pomocą cewnika Swan-Ganza.

Fot. 1. Performer HT

Fot. 2. SunChip

Po założeniu drenów podawany jest płyn perfuzyjny, którym jest zazwyczaj, w zależności od stosowanych leków przeciwnowotworowych, mleczan Ringera, 0,9% NaCl lub 5% roztwór glukozy. Objętość podawanego płynu to 2 do 4 litrów. Temperatura wyjściowa wynosi 43-45°C. Po osiągnięciu temperatury, w której dochodzi do synergistycznego działania dwóch czynników przeciwnowotworowych wzmacniających się nawzajem (około 41-42°C) podawane są leki cytostatyczne.

Podwyższona temperatura płynu perfuzyjnego sama w sobie ma działanie uszkadzające komórki nowotworowe. Poza tym zwiększa penetrację leków przeciwnowotworowych w obręb tkanki nowotworowej oraz nasila działanie przeciwnowotworowe cytostatyków. W przypadku HIPEC stosowanym w leczeniu przerzutów do otrzewnej raka żołądka najczęściej używa się cisplatynę i mitomycynę C, oxaliplatynę, cisplatynę i doxorubicynę lub samą mitomycynę C. Po podaniu leku czas perfuzji wynosi 30-90 minut. Po tym okresie płyn z cytostatykiem jest usuwany, następnie podaje się około 3 litrów czystego płynu perfuzyjnego do przepłukania jamy otrzewnej, który także jest usuwany. Czas zabiegu cytoredukcyjnego wraz z HIPEC wynosi około 5-10 godzin.

Ryc. 1. Schemat procedury HIPEC

Rodzaje technik Dootrzewnowej Chemioterapii Perfuzyjnej w Hipertermii

• metoda otwarta (Fot. 3.) - klasyczna metoda HIPEC zaproponowana przez Sugerbaker’a, polegająca na wykonaniu procedury na otwartej jamie brzusznej. Pozwala na ręczną pomoc w dystrybucji płynu perfuzyjnego z lekiem przeciwnowotworowym (cytostatyk), co umożliwia dotarcie leku do wszystkich zachyłków jamy otrzewnej.
• metoda zamknięta (Fot. 4.) - metoda polegająca na podaniu płynu perfuzyjnego po zamknięciu jamy brzusznej. Umożliwia, dzięki większemu ciśnieniu w jamie otrzewnej, na głębszą penetrację leków przeciwnowotworowych w głąb tkanek.
• metoda półotwarta/półzamknięta: metoda polegająca na wykonaniu HIPEC przez otwartą jamę otrzewną, ale przykrytą szczelnie materiałem syntetycznym. Łączy zalety obu technik. Wadą jest wysoka cena sprzętu stosowanego do zabiegu. Stosowana rzadko, w nielicznych ośrodkach.

Fot. 3. HIPEC - metoda otwarta

Fot. 4. HIPEC - metoda zamknięta

Rola podwyższonej temperatury w leczeniu nowotworów oraz w procedurze HIPEC

Zastosowanie podwyższonej temperatury płynu perfuzyjnego pozwala na uzyskanie dwóch korzyści:

1. Podwyższona temperatura sama w sobie działa uszkadzająco na komórki nowotworowe
2. Podwyższona temperatura, powyżej 39°C, działa synergistycznie z lekami przeciwnowotworowymi stosowanymi w procedurze HIPEC, zwiększając ich efekt przeciwnowotworowy

Leki stosowane w Dootrzewnowej Chemioterapii Perfuzyjnej

Przerzuty raka jelita grubego do otrzewnej:

Mitomycyna C 15 mg/m2 + Doxorubicyna 15 mg/m2. Dodatkowo podawano równocześnie dożylnie 5-FU 400 mg/m2 i Leucovorynę 20 mg/m2 w bolusie 6-8 minut. 41-43°C, 90 min. U chorych, którzy otrzymali pełny kurs FOLFOX przed CRS, dodatkowo wykonano EPIC z 5-FU 400 mg/m2 (kobiety) lub 600 mg/m2 (mężczyźni) przez 4 dni po zabiegu.

Piśmiennictwo:
Casado-Adam A., Alderman R., Stuart O, Chang D., Sugarbaker P.: Gastrointestinal complications in 147 consecutive patients with peritoneal malignancy treated by cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy. Int J Surg Oncol 2011;1-10

Śluzak rzekomy otrzewnej:

EPIC: Mitomycyna C 10 mg/m2 (d.1) + 5-FU 650 mg/m2 (d.2-5) [1]
HIPEC: Mitomycyna C 35 mg/m2, 43,5°C, 3 frakcje: 50%, 25% i 25%. T: 60 min.

Piśmiennictwo:
Sorensen O., Flatmark K., Reed W., Wiig J., Dueland S., Giercksky K., Larsen S.: Evaluation of complete cytoreductive surgery and two intraperitoneal chemotherapy techniques in pseudomyxoma peritonei. Eur J Surg Oncol 2012 (in press 17.07.2012)

Wyniki leczenia przerzutów do otrzewnej za pomocą zabiegów cytoredukcyjnych i HIPEC:

Rak żołądka

Podstawowym celem zabiegów cytoredukcyjnych, bardzo rozległych, trudnych technicznie, trwających niekiedy wiele godzin, jest usunięcie z jamy brzusznej makroskopowo widocznych ognisk przerzutowych. Uzyskanie doszczętności wycięcia w stopniu CC-0 lub CC-1 daje najlepsze wyniki rokownicze. Zabieg cytoredukcji jest zasadniczym elementem procedury leczniczej, bez którego nie jest możliwe uzyskanie dobrych wyników terapeutycznych. W pracy Kikuchi i wsp. wykazano, że w przypadku obecności izolowanych przerzutów do otrzewnej w raku żołądka, bez cech obecności przerzutów drogą krwi, wykonanie cytoredukcji pozwala na osiągnięcie 5-letnich przeżyć u prawie 30% chorych. Wyników tych nie potwierdzają inne badania, jak na przykład dane z ośrodka holenderskiego, przedstawione w pracy Hartgrinka i wsp. Wprawdzie wykazano poprawę przeżycia w przypadku resekcji paliatywnej żołądka i wycięcia zmiany przerzutowej umiejscowionej w jednym miejscu, także w otrzewnej, ale nie poprawiło to znacząco rokowania w postaci znacznie wydłużonych przeżyć kilkuletnich.

W pracach wielu autorów podnoszona jest ważność całkowitego wycięcia zmian w otrzewnej dla polepszenia rokowania chorych z nowotworem, także w połączeniu z zabiegiem dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii. Hall i wsp. wykazali, że wykonanie cytoredukcji przerzutów do otrzewnej w stopniu CC 0-1 i wykonanie HIPEC pozwoliło na uzyskanie 45% przeżyć 2-letnich, podczas gdy w stopniu CC 2 przeżycie to osiągnięto jedynie u 8%. Podobne dane przedstawiają Glehen i wsp., którzy osiągnęli 37% przeżyć 2-letnich w stopniu CC 0/1 przy braku przeżyć w takim okresie chorych, u których nie można było wykonać zadowalającej cytoredukcji. Na niezbędność wykonania całkowitej cytoredukcji przed procedurą HIPEC zwraca uwagę także Scaringi, oceniając, że w przypadku braku możliwości jej wykonania nie powinno wykonywać się chemioterapii dootrzewnowej.

W roku 2011 Yang i wsp. przedstawili wyniki prospektywnego badania randomizowanego oceniającego wyniki leczenia przerzutów raka żołądka do otrzewnej po wykonaniu zabiegów cytoredukcyjnych w połączeniu z HIPEC. Badaniem objęto grupę 68 chorych, z których u 34 wykonano jedynie zabieg cytoredukcyjny, zaś u pozostałych 34 zabieg cytoredukcyjny w połaczeniu z HIPEC. Cytoredukcja określona jako CC 0-1 była wykonana równo u 58,8% chorych z każdej grupy. Wykazano różnicę w przeżywalności chorych na korzyść operowanych w połączeniu z HIPEC ( średnie przeżycie 11 mies vs. 6,5 mies). Różnica ta była szczególnie znacząca w przypadku chorych, u których wykonano cytoredukcji CC 0-1 w stosunku do CC 2-3. Także w tej pracy wykazano, że możliwość wykonania całkowitej cytoredukcji jest ważną i integralna częścią leczenia przerzutów do otrzewnej w raku żołądka, zarówno w grupie chorych leczonych zabiegami cytoredukcyknymi i HIPEC jak i w grupie, gdzie wykonano jedynie samą cytoredukcję.

Elementem, na który należy zwrócić uwagę w tej pracy są lepsze wyniki u chorych, którzy przebyli pełny kurs chemioterapii systemowej. Ponieważ problem ten nie jest odpowiednio przedyskutowany w cytowanym artykule, uważamy, że do wyników trzeba podejść z pewną rezerwą, aczkolwiek ich ocena statystyczna w pełni uzasadnia przedstawione spostrzeżenia kliniczne.

Inną pracą oceniającą wyniki leczenia przerzutów raka żołądka do otrzewnej jest ocena wyników zebranych przez Glehena i wsp. z kilkunastu ośrodków we Francji [8]. Praca ta ma charakter retrospektywny i obejmuje ocenę leczenia 159 chorych za pomocą zabiegów cytoredukcyjnych oraz dootrzewnowej chemioterapii okołooperacyjnej. Mediana przeżycia wynosiła 9,2 mies., zaś przeżycie 1-, 3- i 5-letnie odpowiednio 43%, 18% i 13%. W analizie wieloczynnikowej wykazano, że czynnikiem wpływającym na wyniki leczenia była całkowita cytoredukcji zmian przerzutowych. Potwierdza to wcześniejsze wyniki przedstawione przez Glehena i potwierdzone przez Gill’a.

Śluzak rzekomy otrzewnej (Pseudomyxoma peritonei)

Rokowanie w śluzaku rzekomym otrzewnej jest uzależniony od kilku czynników. Pierwszym podstawowym czynnikiem jest rodzaj histopatologiczny śluzaka. Ogółem 5-letnie przeżycie w tej chorobie po leczeniu chirurgicznym i HIPEC wynosi 54%-96%, zaś 5-letni okres wolny od wznowy uzyskano u 37%-43%.

W przypadku rozsianej śluzakowatości gruczołowej otrzewnej [DPAM] rokowanie jest lepsze aniżeli w śluzakowatości rakowej otrzewnej [PMCA]. 3-letnie przeżycie po zabiegu cytoredukcji i dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii wynosi odpowiednio 85% i 41%. Różnica w przebiegu klinicznym i przeżywalności pomiędzy DPAM i PMCA zwróciła uwagę Chua i wsp., którzy zaproponowali badanie kliniczne różnicujące sposób leczenia chorych, w oparciu o cytoredukcję i dootrzewnową chemioterapię perfuzyjną. U chorych z DPAM proponują oni po zakończeniu leczenia miejscowego podanie chemioterapii systemowej FOLFOX.

Następnym, niezwykle istotnym czynnikiem wpływającym na wyniki leczenia śluzaka rzekomego otrzewnej jest całkowita cytoredukcja zmian nowotworowych przed wykonaniem zabiegu perfuzji dootrzewnowej. Ważne jest w tym przypadku wykonanie cytoredukcji poprzez wycięcie otrzewnej ze zmianami nowotworowymi, a nie samo wycięcie zmian nowotworowych z otrzewnej.

Zabiegi cytoredukcyjne u chorych ze śluzakiem rzekomym otrzewnej są czasochłonne (średni czas trwania zabiegu cytoredukcji – około 6 godzin) oraz obarczone około 27% - 40% ilością powikłań okołooperacyjnych, głównie związanych z nieszczelnością zespoleń i neutropenią po chemioterapii dootrzewnowej. Jednak całkowita cytoredukcja zmian nowotworowych jest zasadniczym elementem wpływającym na rokowanie co do wyleczenia i okresu bez objawów wznowy. Przeżycie 5-letnie po wykonaniu całkowitej cytoredukcji (CC-0) śluzaka rzekomego otrzewnej i wykonaniu dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii wynosi 75% - 97%. Brak możliwości całkowitej cytoredukcji redukuje wyniki przeżyć 5-letnich do około 20%.

Okres wolny od wznowy po całkowitym usunięciu guza (CC-0) wynosi 43% - 80% i jest zależny od typu histopatologicznego śluzaka. Podwyższony poziom antygenu CA 19-9 jest związany z krótszym okresem wolnym od wznowy nowotworu.

Rak jelita grubego

(w przygotowaniu).

Opracowanie:
dr hab. med. Tomasz Jastrzębski
specjalista chirurgii onkologicznej, specjalista chirurgii ogólnej